がん免疫療法：膵臓がんの長期生存者における独特なネオアンチゲンの質の特定
Nature 551, 7681 doi: 10.1038/nature24462
膵管腺がんは、5年を超えて生存する患者が7％未満の致死的ながんである。少数の長期生存者に見られる例外的な結果はT細胞免疫と関連付けられてきたが、関与する抗原は知られていない。今回我々は、遺伝学的、免疫組織化学的および転写レベルの免疫プロファイリング、計算生物物理、および機能分析を用いて、膵臓がんの長期生存者におけるT細胞抗原を特定した。我々は、全エキソーム塩基配列解読法とin silicoでのネオアンチゲン予測を用いて、最も多いネオアンチゲン数と最も豊富なCD8+ T細胞浸潤について、それぞれ単独ではなく両方を伴う腫瘍が最も長く生存する患者を層別化することを見いだした。我々は、長期生存者においてT細胞活性化を促す特異的ネオアンチゲンの質を調べることによって、これらの患者には、適応度モデルによって規定されたネオアンチゲン性質および腫瘍抗原MUC16（別名CA125）のネオアンチゲンが豊富に見られることを発見した。異なる抗原提示に対してより強い免疫原性を与え、感染症由来ペプチドに対して類似性を与えるネオアンチゲンの質の適応度モデルは、2つの独立したデータセットにおいて長期生存者を特定したが、より強い免疫原性を単にネオアンチゲン数の増加によるものとしたネオアンチゲンの量モデルでは、こうした特定はできなかった。我々は膵臓がんの長期生存者において、質の高いネオアンチゲンと予測された交叉反応性微生物エピトープの両方に対する特異性を持つクローンを含む、質の高いネオアンチゲンおよびMUC16ネオアンチゲンの両方に対する腫瘍内および長期的な血中T細胞応答を検出し、これはネオアンチゲンの分子擬態と一致する。また我々は、転移のプログレッションにおいて質の高ネオアンチゲン性クローンおよびMUC16ネオアンチゲン性クローンの選択的欠失を見いだし、これはネオアンチゲンの免疫編集を示唆している。我々の結果は、独特な質のネオアンチゲンが膵管腺がんにおけるT細胞標的であることを明らかにしている。さらに広い意味では、我々は、ネオアンチゲンの質が、免疫療法へ適用し得る免疫原性腫瘍のバイオマーカーであることを見いだした。
