がん：CDK4/6阻害は抗腫瘍免疫を誘導する
Nature 548, 7668 doi: 10.1038/nature23465
サイクリン依存性キナーゼ4および6（CDK4/6）は基本的な細胞周期促進因子であり、さまざまな悪性腫瘍のイニシエーションとプログレッションに必要である。CDK4/6の薬理学的阻害剤は、いくつかの固形腫瘍に対して顕著な活性を示している。その主要な作用機序は、腫瘍抑制因子Rbのリン酸化の阻害により、腫瘍細胞のG1細胞周期停止を誘導することだと考えられている。今回我々は、乳がんや他の固形腫瘍のマウスモデルを用い、選択的CDK4/6阻害剤が腫瘍の細胞周期停止を誘導するだけでなく、抗腫瘍免疫も促進することを示す。この現象は、乳がんに対するCDK4/6阻害剤治療の臨床試験から得た連続的な生検のトランスクリプトーム解析を通じて確認された。増強された抗腫瘍免疫応答には2つの基盤がある。第一に、CDK4/6阻害剤が内在性レトロウイルスエレメントの腫瘍細胞での発現を活性化することで、二本鎖RNAの細胞内レベルが上昇する。これが次にIII型インターフェロンの産生を刺激し、その結果、腫瘍抗原提示が増強される。第二に、CDK4/6阻害剤は制御性T細胞の増殖を著しく抑制する。機構としては、腫瘍細胞および制御性T細胞の両方におけるCDK4/6阻害剤の効果は、E2Fの標的であるDNAメチルトランスフェラーゼ1の活性低下と関連している。最終的にこれらの事象は、細胞傷害性T細胞を介した腫瘍細胞の除去を促し、免疫チェックポイント阻害の追加によってさらに増強される。我々の発見は、CDK4/6阻害剤が腫瘍免疫原性を増加させることを示しており、また抗がん治療としてCDK4/6阻害剤と免疫療法から構成される新たな併用治療計画に論理的根拠を与えている。
