細胞生物学：cGASによる微小核の監視がゲノム不安定性と自然免疫を結び付ける

DNAは自己免疫を防ぐために核内に厳密に隔離されている。それにもかかわらず、自己炎症性疾患において、あるいはDNA損傷によって、二本鎖DNAの細胞質センサーである環状GMP–AMPシンターゼ（cGAS）が活性化される。細胞のDNAがどのように細胞質へ移行するかについては、正確には明らかにされていない。本論文において我々は、単一遺伝子性自己炎症マウスモデルで、あるいは外因性のDNA損傷後に、またはヒトがん細胞で自発的に、ゲノム不安定性によって生じる微小核へとcGASが局在することを報告する。このような微小核は、細胞分裂時にDNAの分離不全が起こると生じ、独自の核膜によって囲まれたクロマチンからなる。クロモスリプシス（染色体粉砕）に関連する一過程である微小核膜の崩壊は、cGASの急速な集積を引き起こし、自己DNAが細胞質へ現れる機構となっている。cGASはクロマチンによって活性化され、また、有糸分裂起源であることに一致して、DNA損傷後の微小核形成と炎症応答は細胞周期依存的であった。我々は生細胞レーザーマイクロダイセクション法と単一細胞トランスクリプトーム解析を組み合わせ、インターフェロン誘導遺伝子の発現が、微小核の出現した細胞で誘導されることを明らかにした。従って、微小核が免疫活性化を引き起こすDNAの重要な供給源であると結論付けられる。遅滞染色体によって形成される微小核もこの経路を活性化することから、cGASによる微小核の認識は、新生物を引き起こすさまざまな過程を検出するという、細胞に本来備わっている免疫監視機構として働くものと考えられる。

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