構造生物学：アゴニストが結合したヒト・カンナビノイド受容体CB₁の結晶構造

カンナビノイド受容体1（CB₁）は、大麻の精神活性成分で部分アゴニストとして働くΔ⁹-テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹-THC）の主な標的である。今回我々は、ヒトCB₁について、2種類のアゴニスト、すなわちテトラヒドロカンナビノール（AM11542）、あるいはヘキサヒドロカンナビノール（AM841）と複合体を形成した状態の結晶構造を、それぞれ2.80 Å、および2.95 Åの分解能で決定した。これら2つのCB₁–アゴニスト複合体の構造から、アンタゴニスト結合状態と比較すると、リガンド結合ポケットの体積の53％の減少やGタンパク質結合領域の表面面積の増加など、全体的構造に重要なコンホメーション変化が起こっていることが明らかになった。加えて、Phe200^3.36とTrp356^6.48（上付き文字はBallesteros–Weinsteinによる残基番号）による「ツイントグルスイッチ」的な働きが実験で観察され、これは受容体活性化に必須のように見える。これらの構造から、CB₁の活性化機構についての重要な手掛かりが明らかになり、Δ⁹-THC、また内在性カンナビノイドや合成カンナビノイドの結合様式を予測するための分子基盤が得られる。CB₁の結合ポケットの可塑性は、一部のクラスA Gタンパク質共役受容体に共通の特徴らしい。これらの知見は、異なる薬理学的特性を持つ化学的に多様なリガンドを設計する際の手掛かりとなるだろう。

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