腫瘍免疫学：in vivoでのCRISPRスクリーニングにより明らかになったがん免疫療法の標的としてのPtpn2

PD-1チェックポイント阻害による免疫療法は、少数のがん患者でしか有効でないことから、さらなる治療戦略が必要だと考えられる。今回我々は、in vivoでのプール型遺伝学的スクリーニングの手法を用いて、CRISPR–Casゲノム編集を行った腫瘍をマウスに移植して免疫療法を行うことで、これまでに報告されていない免疫療法の標的を発見した。黒色腫細胞に発現する2368遺伝子を調べ、チェックポイント阻害に対して相乗作用を示す、あるいは抵抗性を引き起こす遺伝子を突き止めた。我々は、既知の免疫回避分子であるPD-L1およびCD47を見いだし、また、インターフェロンγシグナル伝達の異常が免疫療法への抵抗性を引き起こすことを確認した。腫瘍は、NF-κBシグナル伝達、抗原提示、折りたたみ不全タンパク質応答などの、いくつかの異なる経路に関与する遺伝子の欠失によって、免疫療法に感受性になった。さらに、腫瘍細胞でのプロテインチロシンホスファターゼPTPN2の欠失は、抗原提示や増殖抑制に対するインターフェロンγを介した効果を増強することで、免疫療法の有効性を上昇させた。腫瘍モデルでのin vivo遺伝学的スクリーニングによって、予想外の経路において免疫療法の新しい標的を突き止めることができる。

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