分子生物学：RNAiと遺伝性の転写サイレンシングにおけるヒストンH3K9meの状態に固有の役割
Nature 547, 7664 doi: 10.1038/nature23267
ヘテロクロマチンDNAドメインは、反復DNAエレメントやトランスポゾンの抑制により、遺伝子発現の調節やゲノム安定性の維持に重要な役割を担っている。分裂酵母から哺乳類まで、DNA反復配列でのヘテロクロマチンの構築には、RNA干渉（RNAi）経路に関連した低分子非コードRNA（sRNA）の活性が関与する。通常、長鎖非コードRNAから生じるsRNAは、相補的な新生RNAに対してArgonauteを含むエフェクター複合体を誘導し、ヒストンH3リシン9のジメチル化（H3K9me2）やトリメチル化（H3K9me3）、およびヘテロクロマチンの形成を開始させる。続いて、H3K9meはRNAiをクロマチンに誘導してsRNAの増幅の促進に必要である。しかし、転写をサイレンシングするヘテロクロマチン形成が、同時に転写を介した機構によってsRNA生成を促進するのは矛盾がある。今回我々は、哺乳類のSUV39H H3K9メチルトランスフェラーゼの分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）ホモログであるClr4を用いて、H3K9me3の触媒を阻止するがH3K9me2の触媒は可能な活性部位変異を設計した。H3K9me2は機能的に異なるヘテロクロマチン状態を規定し、この状態が動原体周囲のDNA反復配列でRNAi依存性の転写を伴う遺伝子サイレンシングを起こすのに十分であることが分かった。転写がサイレンシングされるH3K9me3ドメインとは異なり、H3K9me2ドメインは転写活性があり、ユークロマチン転写と関連する修飾を含んでいて、RNAiを介した転写産物の分解とH3K9me3ドメインの確立を結び付ける。この2つのH3K9me状態は効率の異なるリーダータンパク質を誘導することから、それらの下流のサイレンシング機能が異なることが説明される。さらに、H3K9me2からH3K9me3への移行は、H3K9meドメインのRNAi非依存性のエピジェネティック状態の遺伝に必要である。我々の知見は、H3K9me2とH3K9me3が機能的に異なるクロマチン状態を規定していることを実証し、また、転写が許容されるヘテロクロマチン形成の機構を明らかにしている。この機構はsRNA仲介性のゲノム防御において広く保存されたヘテロクロマチンの役割と矛盾しない。
