遺伝学：希少なコーディングバリアントおよび低頻度のコーディングバリアントが成人の身長を変化させる

身長は遺伝的要因が大きく影響する典型的なポリジーン形質であり、ゲノム規模関連研究から、これまでに約700のありふれた関連バリアントが見つかっている。今回我々は、マイナー対立遺伝子頻度が低く（0.1～4.8％）、身長への影響が対立遺伝子当たり最大2 cmと大きい（特にIHH、STC2、ARおよびCRISPLD2などで大きい）、83の身長関連コーディングバリアントについて報告する。最大2 cmという影響の大きさは、ありふれたバリアントによる平均的な影響の10倍以上である。機能の追跡研究により、STC2の希少な身長増加対立遺伝子（対立遺伝子当たり1～2 cmの増加を与える）は、タンパク質分解によるPAPP-A（妊娠関連血漿タンパク質A）の阻害を妨げ、in vitroでIGFBP-4（インスリン様増殖因子結合タンパク質4）の切断を促進することでインスリン様増殖因子の生物学的利用量を増加させることが分かった。これら83の身長関連バリアントは、単一遺伝子性の成長障害で変異している遺伝子と重複しており、これらのバリアントからはまた、成長に関連する新たな生物学的候補遺伝子（ADAMTS3、IL11RAおよびNOX4など）や生物学的経路（プロテオグリカン合成経路、グリコサミノグリカン合成経路など）が明らかになった。今回の結果は、標本サイズが十分に大きければ、ヒトのポリジーン形質に関連する影響が中程度から大規模の希少なバリアントや低頻度のバリアントを見つけ出すことが可能であること、そしてこれらのバリアントからは形質に関連する遺伝子や経路が明らかになることを実証している。

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