集団遺伝学：全ゲノム塩基配列解読によりEN1が骨密度と骨折リスクの決定因子であることが明らかになった
Nature 526, 7571 doi: 10.1038/nature14878
一般的な集団で低頻度変異［マイナー対立遺伝子頻度（MAF）が1～5％］や、まれな変異（MAFが1％以下）が複合形質や複雑疾患にどの程度寄与しているかは、ほとんど解明されていない。骨密度（BMD）は遺伝性が高く、骨粗しょう症関連骨折の主要な予測因子であり、これまでにありふれた遺伝的バリアントとの関連が示されているだけでなく、集団特異的なまれなコード配列バリアントとの関連も示されている。今回我々は、一般集団中のヨーロッパ系の人々において、BMD（ntotal = 5万3236）と骨折（ntotal = 50万8253）に大きな影響を及ぼす新規な非コード配列の遺伝的バリアントを明らかにする。BMDとの関連は、全ゲノム塩基配列解読［n = 2882、UK10K（集団ベースのゲノム塩基配列解読コンソーシアム）］、全エキソーム塩基配列解読（n = 3549）、総合的UK10K/1000ゲノム参照パネル（n = 2万6534）を用いた遺伝子型判定済み試料の高深度インピュテーション、およびde novo複製遺伝子型判定（n = 2万271）から得られた。新規な遺伝子座EN1の近くに低頻度の非コード配列バリアントがあり、これまでに報告されているありふれたバリアントの平均よりも腰椎BMDに対する効果は4倍も強く（rs11692564(T）、MAF = 1.6％、複製効果サイズ = +0.20 s.d.、Pmeta = 2 × 10−14）、また骨折リスクの低下に関連があること（オッズ比 = 0.85；P = 2 × 10−11；ncases = 9万8742、ncontrols = 40万9511）が明らかになった。En1cre/floxマウスモデルを使って、条件的にEn1を欠失させると、骨量が低下することが分かり、これはおそらく骨代謝回転が亢進するためと思われる。さらに、WNT16の近くにもBMDに大きな効果を持つ新規な低頻度の非コード配列バリアントが見つかった（rs148771817(T)、MAF = 1.2％、複製効果サイズ = +0.41 s.d.、Pmeta = 1 × 10−11）。全体として、有害なコード配列バリアントや保存された非コード配列バリアントから生じる関連シグナルが過剰に存在した。これらの知見は、低頻度の非コード配列バリアントがBMDと骨折に大きな効果を及ぼしている証拠となるものであり、一般集団で複合形質と複雑疾患の遺伝的構成を研究する際に、全ゲノム塩基配列解読と改良インピュテーション参照パネルを利用する論理的根拠となる。
