Article
がん：MTH1阻害はdNTPプールからの損傷ヌクレオチド排除を妨げることでがんを根絶する
Nature 508, 7495 doi: 10.1038/nature13181
がんは酸化還元調節機能に異常があり、その結果活性酸素種が産生されて、DNAと遊離dNTPの両方が損傷を受ける。MTH1タンパク質は、酸化されたdNTPを含むプールを空にすることで、DNA複製の際に損傷した塩基が取り込まれるのを防止している。本論文では、正常細胞ではMTH1は必須でないが、がん細胞では、酸化されたdNTPを取り込んだ結果引き起こされるDNA損傷と細胞死を避けるためにMTH1の活性が必要であることを示す。我々は、MTH1がin vivoで抗がん剤の標的であることを実証し、低分子化合物であるTH287とTH588はnudix加水分解酵素ファミリーの画期的な阻害剤であって、細胞内でMTH1に強力かつ選択的に結合して、その機能を阻害することを示す。タンパク質共結晶構造から、これらの阻害剤がMTH1の活性部位に結合することが明らかになった。この2つの阻害剤は、がん細胞で酸化型dNTPの取り込みを引き起こし、それがDNA損傷や細胞毒性、患者由来異種移植マウスモデルでの治療応答を誘導する。本研究は、がん遺伝子に依存しない抗がん治療という概念を例示するもので、MTH1ががんに致死表現型をもたらすことを実証している。
