細胞生物学：ZMYND11はヒストンH3.3K36me3を転写伸長および腫瘍抑制に結び付ける
Nature 508, 7495 doi: 10.1038/nature13045
「読み取り」タンパク質によるヒストン修飾の認識は、クロマチンの調節に非常に重要な役割を担っている。H3K36のトリメチル化（H3K36me3）は、RNAポリメラーゼIIによる転写伸長後に、転写領域のヌクレオソームに蓄積する。酵母では、この標識が次にエピジェネティック調節因子を誘導してクロマチンを比較的抑制的な状態にリセットし、潜在的な転写を抑制している。しかし、哺乳類の転写調節におけるHeK36me3の役割については、あまり分かっていない。転写領域では転写と共役したヒストンバリアントH3.3の取り込みが起こるため、これがさらに複雑になる。本研究では、がん抑制因子候補であるZMYND11が、H3.3のH3K36me3（H3.3K36me3）を特異的に認識し、RNAポリメラーゼIIの伸長を調節することを示す。構造解析から、PWWPドメイン内の芳香族ケージ（aromatic cage）がトリメチル化リシンへ結合することに加えて、ZMYND11内の前後に並んだブロモドメインとPWWPドメインにより形成された複合的なくぼみが、H3.3特異的な「セリン31」残基を包み込むことにより、H3.3依存的な認識が行われることが明らかになった。クロマチン免疫沈降と塩基配列解読の併用により、遺伝子本体でZMYND11とH3K36me3あるいはH3.3がゲノム規模で共局在していることが分かり、その占有にはH3.3K36me3があらかじめ標識されている必要がある。ZMYND11は高発現している遺伝子と関連するものの、伸長期にRNAポリメラーゼIIを調整することにより非典型的な転写コリプレッサーとして機能する。ZMYND11は、腫瘍細胞の増殖に必須の転写プログラムの抑制に非常に重要であり、乳がん患者でZMYND11の発現が低いことは、予後不良と相関する。このことと一致して、ZMYND11を過剰発現させると、in vitroでの腫瘍細胞の増殖や、マウスでの腫瘍形成が抑制された。以上のことから、本研究は、ZMYND11がH3.3特異的なH3K36me3の読み取り因子であり、ヒストンバリアントを介した転写伸長の制御と腫瘍抑制を結び付けていることを明らかにしている。
