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医学：アルツハイマー病におけるAPOE ε4 エフェクターの統合ゲノミクスによる同定
Nature 500, 7460 doi: 10.1038/nature12415
遅発性アルツハイマー病（LOAD）のリスクは、加齢のような非遺伝的な決定因子だけでなく、アポリポタンパク質E ε4対立遺伝子（以下、APOE4）の存在といった遺伝的な要因の影響を強く受ける。遺伝的要因がヒト脳の生理に影響したりLOADのリスクを変動させるメカニズムを追究するために、我々はまず、LOADを発症していないAPOE4保有者とLOAD患者の大脳皮質トランスクリプトーム（全転写産物）における遺伝子発現データを解析した。APOE4保有者の転写産物の増減は予想どおりで、LOADの発現プロファイルとおおむね似ていた。APOE4とLOADの転写産物の変化について共発現相関ネットワークの差異を解析したところ、中心的な調節メディエーターの候補がいくつか同定された。これらのうちAPBA2、FYN、RNF219、SV2Aなど数個は、LOAD特有のアミロイドベータA4前駆体タンパク質（APP）のエンドサイトーシスと代謝に関わる既知または新規の調節因子をコードしている。さらに、RNF219の遺伝的な変異がヒト脳でのアミロイド沈着やLOADの発症年齢に影響することが分かった。これらのデータからLOADの発症を促すAPOE4関連の分子経路の存在が示唆される。
