分子生物学：AML1–ETOオリゴマーを核にした安定な転写因子複合体が白血病発生を制御する
Nature 500, 7460 doi: 10.1038/nature12287
白血病では、染色体転座、変異、あるいは異常な発現によって、転写因子が変化していることが多い。AML1–ETOは、急性骨髄性白血病においてt(8;21)転座によって生じる融合タンパク質で、転写因子として遺伝子の抑制と活性化の両方に関わるとされている。AML1–ETOはNHR2ドメインを介してオリゴマー形成する。白血病の発生にはこのオリゴマー化が不可欠であるため、NHR2のオリゴマー化を「読み取って」白血病発生に寄与している共調節因子を突き止めることが重要になってくる。今回我々は、ヒトの白血病細胞ではAML1–ETOが安定なAML1–ETO含有転写因子複合体（AETFC）として存在し、この形で作用することを明らかにする。このAETFCにはいくつかの造血系転写因子（転写補助因子）が含まれており、これらの成分が多価相互作用を介して複合体を安定化し、多様な標的遺伝子に複数のDNA結合ドメインを提供し、ゲノム全体に共局在して協調的に遺伝子発現を調節し、白血病発生に関わっている。AETFC中で、オリゴマー化したNHR2ドメインとEタンパク質の新規なNHR2結合（N2B）モチーフとの間に特異的な相互作用が起こるためには、AML1–ETOのオリゴマー化が必要である。NHR2–N2B複合体の結晶学的解析によって、二量体となったNHR2の2個のドメインの側鎖に1個のN2Bペプチドが直接結合しているという独特な結合様式が明らかになり、これは二量体/オリゴマー転写因子が二量体化/オリゴマー化によって新たなタンパク質結合表面を作る仕組みの新しいモデルとなる。興味深いことに、点突然変異導入によってこの結合を破壊すると、AML1–ETOが誘発する造血幹細胞/祖先細胞の自己複製と白血病発生が起こらなくなる。これらの結果はAML1–ETOの新しい作用機構を明らかにし、t(8;21)陽性急性骨髄性白血病の治療標的候補を示している。
