Letter 医学：核内RNAを標的としたin vivoでの筋強直性ジストロフィーの治療 2012年8月2日 Nature 488, 7409 doi: 10.1038/nature11362 アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)は、RNAあるいはタンパク質の機能獲得型障害が関与する疾患において、遺伝子選択的にその発現を低下させると期待されている。遺伝性変性疾患の筋強直性ジストロフィー1型（DM1）では、変異遺伝子から転写されたメッセンジャーRNAは異常に伸長したCUG反復配列を持ち、核内にとどまる。この変異RNAは機能獲得型の毒性を示すので、ASOによる治療の適切な標的となる。しかし、ASOの化学的性質や設計の進歩にもかかわらず、骨格筋、心筋などの多くの組織では標的メッセンジャーRNAのサイレンシングに十分な量が取り込まれないため、ASOの全身投与は限定的とされている。今回我々は、伸長CUG（CUGexp）反復配列を持つ核内滞留転写物は、アンチセンスによるサイレンシングにきわめて感受性が高いことを示す。DM1のトランスジェニックマウスモデルでは、ASOの全身投与は骨格筋でCUGexp RNAの急激な発現低下を引き起こし、疾患の生理学的、組織病理学的、および転写の特徴を正常化した。この効果は、治療中止後1年まで持続した。全身的に投与したASOは、核に滞留する長鎖非コードRNA（lncRNA）のMalat1の筋での発現低下にも効果を示した。この結果は、ASOによるRNAの機能獲得型毒性の改善や、伸長反復配列、lncRNAなどの核内滞留転写物の発現修飾のための一般的戦略を示している。 Full Text PDF 目次へ戻る
