Research Abstract
BIG3-PHB2の相互作用を標的として乳がん細胞のタモキシフェン抵抗性を克服する
Targeting BIG3–PHB2 interaction to overcome tamoxifen resistance in breast cancer cells
2013年9月20日 Nature Communications 4 : 2443 doi: 10.1038/ncomms3443
内分泌療法に対する耐性の獲得は、エストロゲン受容体α（ERα）陽性の乳がん患者で内分泌療法を行う際にしばしば起こる障害である。我々は以前に、乳がん細胞ではBIG3-PHB2複合体がエストロゲン／ERαシグナル伝達の調節に重要な役割を担うことを明らかにした。本論文では、細胞膜透過性を有するERAPと呼ばれるペプチド性阻害物質について報告する。ERAPは、乳がん細胞でBIG3とPHB2の相互作用を阻害し、それによってタモキシフェン耐性に関連する複数のERαシグナル伝達経路を調節することが分かった。ERAPによってBIG3から遊離した内在性PHB2は、核および膜のERαの両方に直接結合し、これはゲノム的、あるいは非ゲノム的なERα活性化とERαリン酸化などの複数のERαシグナル伝達経路の阻害、またin vitroおよびin vivoでのERα陽性乳がん細胞増殖の阻害を引き起こす。さらに重要なのは、ERAP投与が、ERα陽性の乳がん細胞でタモキシフェン耐性を抑制し、タモキシフェン応答性を増強する点である。これらの知見は、BIG3とPHB2の相互作用の阻害が管腔細胞型乳がん治療の新しい治療戦略になる可能性を示している。
吉丸 哲郎1, 小松 正人1, 松尾 泰佑1, 陳 怡安2, 村上 洋一2*, 水口 賢司2, 溝端 栄一3, 井上 豪3, 秋山 未来4, 山口 類5, 井元 清哉6, 宮野 悟6, 三好 康雄7, 笹 三徳8, 中村 祐輔4,9 & 片桐 豊雅1
- 徳島大学 疾患プロテオゲノム研究センター ゲノム制御分野
- 独立行政法人 医薬基盤研究所バイオインフォマティクス プロジェクト
- 大阪大学大学院 工学研究科 応用化学専攻 構造物理化学領域
- 東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター ゲノムシークエンス解析分野
- 東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター シークエンスデータ情報処理分野
- 東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター DNA情報解析分野
- 兵庫医科大学 乳腺・内分泌外科
- とくしまブレストケアクリニック 外科
- シカゴ大学医学部 内科・外科 （米国）
*現所属先：東北大学大学院 情報科学研究科 応用情報科学専攻 生命情報システム科学分野
The acquisition of endocrine resistance is a common obstacle in endocrine therapy of patients with oestrogen receptor-α (ERα)-positive breast tumours. We previously demonstrated that the BIG3–PHB2 complex has a crucial role in the modulation of oestrogen/ERα signalling in breast cancer cells. Here we report a cell-permeable peptide inhibitor, called ERAP, that regulates multiple ERα-signalling pathways associated with tamoxifen resistance in breast cancer cells by inhibiting the interaction between BIG3 and PHB2. Intrinsic PHB2 released from BIG3 by ERAP directly binds to both nuclear- and membrane-associated ERα, which leads to the inhibition of multiple ERα-signalling pathways, including genomic and non-genomic ERα activation and ERα phosphorylation, and the growth of ERα-positive breast cancer cells both in vitro and in vivo. More importantly, ERAP treatment suppresses tamoxifen resistance and enhances tamoxifen responsiveness in ERα-positive breast cancer cells. These findings suggest inhibiting the interaction between BIG3 and PHB2 may be a new therapeutic strategy for the treatment of luminal-type breast cancer.
