生物学：母親の鉄欠乏がマウスの雄の性決定に影響を及ぼす
Nature
妊娠中のマウスの鉄欠乏は、XY染色体を持つごく一部の子孫に卵巣の発達をもたらす可能性がある。今週のNature に掲載されるこの研究結果は、鉄代謝と哺乳類の性決定との関連を明らかにするものである。
哺乳類における雄の性決定に関与する重要な遺伝子は、精巣の発達を制御するSry（sex-determining region Y；Y染色体性決定領域遺伝子）で、Y染色体上に存在する。Sry遺伝子の発現制御に不可欠なKDM3A（Lysine Demethylase 3A）と呼ばれる酵素は、その活性をFe2+（鉄(Ⅱ)イオン）に依存することが知られている。しかし、鉄の濃度が性決定にどのような影響を及ぼすかは、依然として不明である。
哺乳類における鉄代謝と性決定との潜在的な関連性を探るため、立花 誠ら（大阪大学）は、培養細胞とマウスを用いて一連の実験を行った。その結果、Fe2+の蓄積を促進する遺伝子が、性決定の重要な時期に、発育中のマウス胚性腺で発現上昇することがわかった。培養細胞の鉄レベルを正常レベルの約40％まで下げると、Sry遺伝子の発現はほぼ抑制され、XY生殖腺では卵巣の発達に関連する遺伝子マーカーが現れ始めた。
次に研究者らは、妊娠中のマウスで短期および長期の鉄欠乏の影響を試験した。短期鉄欠乏は、妊娠マウスに鉄を除去する薬剤を胚の性別決定の頃に約5日間投与することで誘発した。この母親から生まれた72匹のXYの子供のうち、4匹が2つの卵巣を、1匹が卵巣と精巣を発達させた。妊娠の4週間前から6週間にわたり低鉄食を与え、長期の鉄欠乏を誘発した。この長期低鉄分食は、KDM3Aをコードする遺伝子の機能喪失変異が母親に導入されるまで、性決定に影響を与えなかった。その結果、43匹のXY子孫のうち2匹で雌雄が逆転した。いずれの実験でも、鉄レベルが正常な母親から生まれた子供には異常は観察されなかった。
この結果は、哺乳類の性決定において鉄が重要な役割を果たしていることを示しているが、鉄欠乏が人間の妊娠に及ぼす影響については調査されていない。
- Article
- Published: 04 June 2025
Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S. et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2
Iron deficiency in pregnant mice may lead to the development of ovaries in a small proportion of offspring carrying XY chromosomes, which typically determine male sex. The findings, published in Nature this week, reveal a link between iron metabolism and sex determination in mammals.
A key gene responsible for male sex determination in mammals is Sry, which controls the development of the testes and is found on the Y chromosome. An enzyme called KDM3A that is essential for regulating Sry gene expression is known to rely on Fe2+ for its activity. However, how iron levels may influence sex determination remains unclear.
To explore the potential connection between iron metabolism and sex determination in mammals, Makoto Tachibana and colleagues conducted a series of experiments using cultured cells and mice. They found that genes favoring accumulation of Fe2+ are upregulated in developing mouse embryonic gonads during the crucial period of sex determination. When the authors reduced iron levels in cultured cells to approximately 40% of normal levels, expression of the Sry gene was largely suppressed, and the XY gonads began to show genetic markers associated with ovary development.
The researchers then tested the effects of both short-term and long-term iron deficiency in pregnant mice. Short-term iron deficiency was induced by administering an iron-removing drug to pregnant mice for about five days around the time of embryonic sex determination. Among 72 XY offspring born to these mothers, four developed two ovaries and one developed an ovary and a testis. Long-term iron deficiency was induced through a low-iron diet starting four weeks before pregnancy and continuing for six weeks. This long-term low-iron diet showed no effect on sex determination until a loss-of-function mutation in the gene that encodes KDM3A was introduced in the mothers. This resulted in male-to-female sex reversal in two of 43 XY offspring. No abnormalities were observed in offspring born to mothers with normal iron levels in either of the experiments.
doi: 10.1038/s41586-025-09063-2
「Nature 関連誌注目のハイライト」は、ネイチャー広報部門が報道関係者向けに作成したリリースを翻訳したものです。より正確かつ詳細な情報が必要な場合には、必ず原著論文をご覧ください。
