構造生物学：ヒトのクエン酸輸送体NaCTの構造と阻害機構

クエン酸は、細胞のトリカルボン酸回路の中間体として最もよく知られている。このトリカルボン酸陰イオンは、エネルギー代謝でのこうした重要な役割に加えて、脂肪酸合成でも前駆体と調節因子の両方として機能している。そのため、脂肪酸合成の速度は、クエン酸の細胞質ゾル中の濃度に直接相関する。肝細胞は、ナトリウム依存性クエン酸輸送体NaCT（SLC13A5にコードされる）を介してクエン酸を取り込むので、NaCTタンパク質は抗肥満薬の標的候補である。今回我々は、NaCTの阻害機構の構造基盤を解明するために、クエン酸、もしくは小分子阻害物質と複合体を形成したヒトNaCTのクライオ電子顕微鏡構造を決定した。これらの構造から、クエン酸と同じ部位に結合する阻害物質が、NaCTの輸送サイクルを停止させる仕組みが明らかになった。NaCT–阻害物質複合体の構造からは、この阻害物質が同族であるヒトの2種類のジカルボン酸輸送体よりも、NaCTの方を選択的に阻害する仕組みも説明され、親和性と選択性をさらに改善するためのいくつかの方法が示唆された。さらに、NaCTの構造からは、多様な変異がどのようにして脳でNaCTの輸送活性を停止させ、それによって新生児でSLC13A5の変異と関連するてんかん（SLC13A5てんかんとして知られる）を引き起こすのかを理解するための枠組みが得られた。

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