神経免疫学：Elp1は骨髄系細胞への分化と脳内ミクログリアニッチの再構築に必須である
Nature 659, 8140 doi: 10.1038/s41586-026-11112-3
造血幹・前駆細胞（HSPC）の移植によるミクログリアの置換、すなわち、ドナー由来の骨髄系細胞を用いた中枢神経系（CNS）ミクログリアニッチの再構築は、脳の細胞治療に向けた有望な戦略である。しかし、脳内でHSPC由来細胞の骨髄系細胞系列への運命決定を行う細胞内在性調節分子については、ほとんど明らかになっていない。その一因は、初代HSPCが希少であるために、大規模な遺伝学的解析が困難だったことである。今回我々は、初代培養HSPC（cHSPC）をex vivoで増幅することにより、造血細胞分化に関する偏りのない遺伝学的解析が可能になるかどうか検討した。その結果、cHSPCは遺伝子操作が可能で、容易に骨髄系細胞へ分化し、移植後に脳のミクログリアニッチを再構築できることが明らかになった。また、新生仔由来の初代アストロサイトは、in vitroでcHSPCの骨髄系細胞への運命指定を誘導する強いシグナルを有していた。このグリア細胞によって誘導される骨髄系分化を調節する遺伝子を特定するために、我々は約2万種類の個別の遺伝的摂動を対象とするスクリーニングを行い、細胞シグナル伝達、細胞周期、ミトコンドリア機能、タンパク質翻訳の調節に関与する遺伝子群の特徴を明らかにした。こうした遺伝子の1つが、Elp1（elongator acetyltransferase complex subunit 1）であった。Elp1は、骨髄系細胞への運命指定の際に小胞体ストレス応答（UPR）を抑制し、骨髄系細胞の生成に不可欠である一方、その維持には必要ではなかった。本研究は、脳内骨髄系細胞の生物学的特性とその分子機構を解明するための基盤を確立するものである。
