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生体触媒：実用的な生体触媒的チオリン酸化のためのATPγS再生戦略
Nature 656, 8129 doi: 10.1038/s41586-026-10895-9
チオリン酸モチーフは、天然の対応物であるリン酸モチーフよりも代謝安定性に優れることから、その有用な代替構造として広く認識されている。この性質のため、チオリン酸およびホスホロチオエートが、アンチセンスオリゴヌクレオチドや環状ジヌクレオチド類似体をはじめとするさまざまな治療モダリティーに組み込まれている。生化学的には、プロテインキナーゼとアデノシン5′-O-(3-チオ三リン酸)（ATPγS）を組み合わせることで、タンパク質にチオリン酸基を導入できる。しかし、この方法はそれ以外の基質クラスについて検討されたことがなく、高価なATPγSを化学量論量を上回る量で必要とするため、スケールアップは実用的でない。今回我々は、特別に設計したクレアチン誘導体を用いてキナーゼ反応の副生成物を再変換することによりこうした制約を回避する、ATPγS再生戦略を開発したことを報告する。このプロトコルは、酵素的チオリン酸化の実用性を大幅に高め、多くのキナーゼに適用可能である。この戦略の汎用性は、ヌクレオシド5′-モノチオリン酸、3′,5′-サイクリックモノホスホロチオエートおよびチオリン酸化オリゴペプチドなど、チオリン酸を含有する多様な低分子および高分子を合成する多酵素カスケードの設計によって実証された。この知見は、薬剤開発におけるチオリン酸含有モダリティーに対する新たな生体触媒的手法への道を開く。
