がん幹細胞：TROP2の標的化で明らかになった大腸がんにおける治療誘発性の細胞状態動態

転移は依然としてがん関連死亡の最大の要因であり、腫瘍細胞が持つ著しい可塑性によって駆動される。本研究で我々は、膜貫通型糖タンパク質であるTROP2（trophoblast cell-surface antigen 2）が、転移および治療抵抗性と関連するWNT^lowの胎児様腫瘍細胞状態に伴う、予後不良の大腸がんマーカーであることを明らかにする。機能解析から、TROP2⁺細胞は、状況依存的な幹細胞様能力と、転移巣の増殖を開始する能力を示すことが分かった。我々は、これらの有害な腫瘍状態は細胞表面抗原TROP2に集約することを踏まえて、臨床的意義のある、TROPを標的とする抗体薬物複合体を用いて、この細胞集団を治療標的とすることを検討した。時間分解解析により、WNT^hi LGR5⁺状態とWNT^low TROP2⁺胎児様状態の間で、腫瘍細胞状態の構成比が治療に伴って動的に変化することが明らかになった。従来の化学療法はTROP2発現細胞の誘導を促すのに対し、TROP2抗体薬物複合体はこれらの細胞集団を選択的に標的とし、腫瘍細胞状態の全体像を再構成した。この可塑性を利用して、化学療法とTROP2標的化を組み合わせると、患者由来モデルにおいて抗腫瘍効果が亢進された。まとめると我々の知見は、TROP2が大腸がんの治療上の脆弱性であることを明らかにし、進行がんにおける治療効果の向上と抵抗性の克服には、腫瘍細胞状態の標的化が重要であることを浮き彫りにしている。

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