免疫学：B細胞プライミングの強化によりHIV-1頂端部広域中和抗体が誘導される
Nature 656, 8128 doi: 10.1038/s41586-026-10838-4
B細胞前駆細胞の効率的なプライミングは、V2頂端部広域中和抗体（bnAb）の誘導における律速段階である。今回我々は、GT（germline targeting）により開発されたHIV-1 Env（CAP256.OPT4）を報告する。CAP256.OPT4は、野生型HIV-1 Envと比べて、V2頂端部bnAb前駆細胞のプライミング効率を30～400倍高め、90％以上のアカゲザルにおいて、Asn130を持つウイルスにも及ぶ中和幅を誘導した。持続的に複製するサル・ヒト免疫不全ウイルス（SHIV）、タンパク質ナノ粒子、mRNAという3種類の異なる送達プラットフォームを用い、感染あるいは免疫感作後、早ければ4週でbnAbのプライミングが起こり、12週以内に血漿中の中和幅が見られることが分かった。SHIVに感染させた14頭のアカゲザルでは、21株からなるウイルスパネルで中和幅が最大90％に達し、効力は最大1:2万（ID50〔50％阻害希釈倍率〕）であった。これらのサルから単離したモノクローナルbnAbも同様に広域かつ強力な中和能を示し、異なる3クローン系統のクライオ電子顕微鏡構造からは、カノニカルな針様HCDR3結合が明らかになった。Env–抗体共進化解析および構造解析により、正の選択を受け、中和幅と時間的に関連する5つの重要残基とループの特徴が特定された。重要なことに、これらの特徴を捉えるよう設計されたプライム–ブースト免疫原は、Asn130グリカンを持つウイルスをはじめ、世界的に多様なウイルスに対して、幅広く強力な中和を誘導した。さらに、アカゲザルのbnAbはIGHD3-15*01重鎖対立遺伝子に限定されていなかった。これらの結果は、HIV-1ワクチン設計におけるアカゲザルモデルの利用範囲を拡大し、アカゲザルおよびヒトにおいてV2頂端部bnAbを誘導するための分子レベルの青写真を提供する。
