がん治療：カスダチファンは腎臓がんでHIF-2αの生物学的特性に関連する持続的応答を示す
Nature 656, 8128 doi: 10.1038/s41586-026-10718-x
淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）は、主に転写因子である低酸素誘導因子2α（HIF-2α）によって駆動される。今回我々は、経口投与可能で強力かつ選択的なHIF-2α阻害剤であるカスダチファンによる単剤療法が、治療抵抗性の転移性ccRCC患者において、管理可能な安全性の下で、臨床的に意義のある持続的な抗腫瘍活性をもたらすことを示す。ARC-20試験（NCT05536141）での用量拡大パートのデータとして、1日1回（QD）100 mg投与コホート（n = 32）および全コホート（n = 127）についての結果を提示する。カスダチファンに関連する有害事象による治療中止はまれであり（3％）、この薬剤クラスに共通する毒性として貧血と低酸素症が認められた。確定客観的奏効率（ORR）は、100 mg QDコホートで35％（95％信頼区間〔CI〕 = 19～55％）、全コホートで31％（95％CI = 23～40％）であった。無増悪生存期間（PFS）の中央値は、100 mg QDコホートでは推定不能（95％CI = 5.7カ月～推定不能）であり、全コホートでは12.2カ月（9.4～20.6カ月）であった。血清エリスロポエチンの最大減少幅が大きいことは、ORRの上昇（P = 0.001）、病勢進行の割合の低下（P = 0.003）、PFSの延長（P = 0.006）など、臨床転帰の改善と関連していた。エリスロポエチンの発現はがん細胞に限られており、臨床的利益を得た患者では、そのmRNAレベルが有意に高かった。これと一致して、HIF-2αタンパク質発現およびHIF-2α発現シグネチャーは、PFSの延長と関連していた。総合するとこれらの知見は、カスダチファンが、管理可能な安全性の下で、臨床的に意義のある持続的応答を達成することを示している。これらのデータは、HIF-2α経路に対するオンターゲットの調節、腫瘍生物学、および臨床的有効性を結び付けるものである。
