がん：ケトン食はケトン体ではなく脂質によって腸の腫瘍形成を仲介する
Nature 656, 8127 doi: 10.1038/s41586-026-10779-y
食餌の組成は、栄養素の利用可能性、代謝状態、細胞動態を調節することで組織機能と疾患リスクを形作る。消化管では、肥満を誘発する高脂肪食が小腸幹細胞の活性と腫瘍形成を亢進する。しかし、脂質含有量がより高い一方で、循環血中インスリンを低下させてケトン体生成を誘導するケトン食（KD）の影響については、ほとんど分かっていない。これは特に、小腸腫瘍のリスクが高い家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）患者に関連してくる。本研究で我々は、腸腺腫が自然発生するモデルマウスにおいて、食餌、遺伝学的操作、代謝操作を組み合わせることにより、腸がんにおける全身性および上皮性のケトン体生成の役割について調べた。その結果、KDはケトン体代謝物とは無関係に腫瘍負荷を増大させ、生存期間を短縮することが分かった。次に、ケトン体産生経路を遺伝学的に操作して、局所および全身におけるケトン体代謝物の産生量を調節したが、ケトン体産生酵素である3-ヒドロキシ-3-シメチルグルタリル補酵素Aシンターゼ2の抑制や増強も、ケトン体分解の阻害も、腫瘍形成を増大させなかった。腸においてPPARα/δ/γを同時に欠失させると、KD駆動性の腸幹細胞の拡大、増殖、クローン形成能が低下する一方で、CPT1A欠失による下流の脂肪酸酸化の抑制は、KD条件特異的に腺腫形成を制限した。これにより、腫瘍イニシエーションは、脂質の蓄積ではなく食餌由来脂肪酸の酸化と関連していることが分かった。これらの知見は、食餌中の脂質含量が、ケトン体代謝ではなく脂肪酸酸化を介して腸腫瘍形成に影響を及ぼすことを明らかにし、遺伝的に腫瘍を発生しやすい集団では、がん予防のための食餌戦略を細やかに検討する必要があることを浮き彫りにしている。
