構造生物学：先天性筋無力症関連アセチルコリン受容体欠陥を正す

随意筋収縮は、神経伝達物質アセチルコリンが神経筋接合部のシナプス後膜に存在する受容体へ結合することで誘起され、この結合によってイオンチャネルが開口し、陽イオンが流入して脱分極が開始される。筋アセチルコリン受容体の変異は、チャネル開口を損なうか（速チャネル型）、あるいはチャネル開口を長引かせること（遅チャネル型）により、この過程を障害する。これらの異常は、先天性筋無力症候群（CMS）を引き起こす。CMSは、出生時から存在することの多い重度の筋力低下を特徴とし、場合によっては、麻痺や死へと進行する。こうした病原性の異常の基盤となる構造学的機構や、それらを薬理学的に補正する機構は明らかになっていない。今回我々は、クライオ電子顕微鏡法、ケミカルバイオロジー、電気生理学を用い、代表的なCMS変異体について、薬剤の存在下と非存在下での構造と機能的帰結を決定した。速チャネル型疾病関連変異体では、変異特異的な様式でゲーティングを回復させる正のモデュレーターが標的とする、隠れたアロステリック部位を発見した。遅チャネル型疾病関連の受容体変異体においては、キニジン、フルオキセチン、レボキセチンはポア遮断薬として作用した。特に、抗うつ薬レボキセチンは、変異に依存しない様式で脱感作状態の受容体を選択的に遮断し、この結果は、ドラッグリパーパシングの可能性を示唆する。機構的には、速チャネル型変異は、アゴニストの結合とゲーティングを切り離す一方、遅チャネル型変異は、異常に拡張した脱感作様ポアを安定化する。これらの知見は、CMSの発症機構を統一的に説明する原理を明らかにし、精密治療のための枠組みを提供する。

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