代謝：食餌由来のコレステロールはLDLRの代謝回転を駆動するRal依存性経路を活性化する
Nature 656, 8127 doi: 10.1038/s41586-026-10697-z
肝臓での低密度リポタンパク質受容体（LDLR）の代謝は、コレステロール恒常性の重要な決定要因である。食餌中の高コレステロールなどの栄養シグナルに応答して、LDLRのトラフィッキングと代謝回転を調整する分子スイッチについては、まだほとんど分かっていない。本研究で我々は、細胞外のコレステロールシグナルとLDLRの代謝回転を制御する細胞内トラフィッキング装置を結び付けている、Ral GTPアーゼによって調節される新たな経路を特定した。慢性的な食餌由来コレステロールは、RASの活性を高めることでRalタンパク質を活性化し、転写調節やPCSK9とは独立に、LDLRを分解のためにリソソームへと輸送するとともに、その再利用を阻害する。RalGAPB欠失、あるいは構成的活性型Ral変異体の肝細胞での過剰発現を介してRalを構成的に活性化すると、LDLRレベルが低下し、コレステロールのクリアランスが損なわれた。Ralはエンドサイトーシスに関与するRalBP1–REPS1複合体と連携し、LDLRのインターナリゼーションとリソソームへの輸送を促進する。リソソームでは、LDLRはリソソームプロテアーゼであるカテプシンA（CTSA）によって分解される。Ralの活性化は、CTSAの分泌を抑制しながらリソソームへ向かわせて成熟させ、リソソームでのLDLRの分解をさらに促進する。この経路における遺伝的バリアントは、ヒトでのコレステロール値の変化と有意に関連している。CTSA活性を薬理学的に阻害すると、肝臓のLDLR機能が増強され、コレステロールクリアランスが改善されたことから、これは高コレステロール血症と心血管疾患に対する新たな治療戦略となる可能性がある。
