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構造生物学：ヒトNav1.6でのアゴニスト神経毒の多様な結合ポーズ
Nature 656, 8126 doi: 10.1038/s41586-026-10661-x
電位依存性ナトリウム（Nav）チャネルは、さまざまな毒液由来毒素の主要な標的である。代表的な毒素がチャネルにどのような配置で結合し、どのように作用するかを明らかにすれば、チャネルの作動機構を詳細に理解し、Navチャネルを標的とする治療薬の開発が促進される可能性がある。今回我々は、3種類のアゴニスト性ペプチド毒素がヒトNav1.6–β1チャネル複合体上で示す、それぞれ異なる結合ポーズを捉えたクライオ電子顕微鏡（クライオEM）構造を提示する。球状βサソリ毒素であるCn2は、Nav1.6コアαサブユニットの2番目のリピートにある電位感知ドメイン（VSD）の細胞外セグメント（VSDII）と、同αサブユニットの3番目のリピートにある孔の細胞外ループ（ECLIII）の間に収まり、両方のタンパク質領域に加えて、分岐したN1372糖鎖との相互作用によって安定化される。イモガイ由来ι-コノトキシンであるRXIAは、伸長したコンホメーションをとっていて、VSDIとVSDIVにまたがってポアドメイン（PD）の肩部を包み込んでいる。サシハリアリ由来の毒素であるδ-パラポネラトキシン-Pc1aは、VSDIIとPDIIIとの間に位置する膜貫通ヘリックスとして存在する。機能解析によっても裏付けられた今回の知見は、ペプチド毒素の結合ポーズと作用機序が多様であることを示し、VSDIまたはVSDIIの立った状態の安定化をチャネル活性化と結び付けるとともに、選択的なNavチャネル調節因子を合理的に設計するための手掛かりをもたらす。
