生化学：プリン感知と化学療法応答を担う代謝物接着剤

分子接着剤は、弱い相互作用を安定化することで、複合体に新たな機能をもたらす。分子接着剤は植物のシグナル伝達やヒトの治療薬として報告されているが、この作用様式がヒト細胞で内在性の調節手段になるのかはよく分かっていない。今回我々は、プリンヌクレオチドが分子接着剤であり、プリン生合成の律速酵素であるホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ（PPAT）を、その阻害因子NUDT5につなぎ留める働きをすることを明らかにする。この機構のおかげで、細胞はプリン量を感知し、その合成に不可欠なフィードバック制御を行うことができる。我々は、そうした分子を代謝物接着剤と名付けた。1950年代から臨床使用されているチオプリン系の化学療法薬は、同じ複合体を接着するが、機能を高めるために異なった配向をとる。既知の接着剤の大半とは違って、PPAT–NUDT5の代謝物接着剤結合ポケットは、化合物に顕著な改変を加えても、それに応じてコンホメーションを調整できる。これにより、接着剤の効力が高まり、オンターゲット活性を向上できる。従って我々は、内在性の代謝物接着剤が、治療上の利益のために活用できる栄養素感知様式であることを突き止めた。

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