免疫学：STING誘導性免疫における変異–機能の全体像
Nature 655, 8125 doi: 10.1038/s41586-026-10685-3
STING（stimulator of interferon genes）は、宿主防御、がん、老化、炎症に重要な役割を持つ、進化的に保存された免疫シグナル伝達タンパク質である。STINGの下流では、I型インターフェロン、炎症性サイトカインシグナル伝達、非カノニカルなオートファジーが、リガンド誘導性の構造変化、タンパク質間相互作用、協調的な細胞内輸送を統合する多層的機構によって制御されている。STINGは免疫において中心的な役割を果たし、治療標的としても重要だが、細胞内でSTINGの活性化および不活性化を制御する配列エレメントは完全には分かっていない。今回我々は、STINGのアミノ酸配列と機能の全体像を体系的に描き出すための大規模並列アッセイを開発した。我々は、数千の単一アミノ酸バリアントをプロファイリングし、STINGの免疫活性化能と、リガンド認識を異なるシグナル伝達の出力へ変換する能力を形成する構造的・機能的決定因子を特定した。特定のSTING過剰活性化バリアントのクライオ電子顕微鏡構造からは、不活性状態からシグナル伝達可能状態へのSTINGのコンホメーション変化を決定する新たな調節原理が明らかになった。変異の影響は機能的全体像に広く及び、変異によって、天然リガンドである2′3′-cGAMPに対するSTINGの感受性を高める場合もあれば、インターフェロン誘導を非カノニカルなオートファジーから切り離す場合もある。このことは、単一の点置換によって多様な応答が生じ得ることを示している。さらに我々のデータは、自然に存在するSTINGタンパク質バリアントが臨床的および進化的に重要であることを示している。まとめると、これらの知見は、STING活性を調整する分子原理を明らかにし、さまざまな免疫的状況でSTINGが機能する可能性の全体像を示している。
