心血管疾患：クローン造血における睡眠と運動への変異依存的応答
Nature 655, 8125 doi: 10.1038/s41586-026-10634-0
クローン造血（CH）は炎症を活性化し、アテローム性動脈硬化のリスクを高める。生活習慣がCHクローンの増殖、あるいはCH変異型細胞の表現型プログラム化を変化させ、それによってアテローム性動脈硬化に影響を及ぼすかどうかは分かっていない。今回我々は、ヒトとマウスにおいて、Jak2、Tet2、Trp53、およびDnmt3aのそれぞれの変異について解析することで、睡眠と運動に対するCHの応答が変異依存的であることを実証し、変異型細胞が生活習慣に対して特異的に高い感受性を持つことを示す。ヒトの2つのデータセットでは、中高強度の身体活動が、DNMT3A以外の変異によって駆動されるCHの保有率低下と関連していた。アテローム性動脈硬化を起こしやすいマウスでは、Jak2V617FあるいはTet2機能喪失（LOF）によるCHの場合、中断のない睡眠または運動によってクローン増殖が抑制されたが、Trp53 LOFあるいはDnmt3aR878HによるCHでは抑制されなかった。Jak2V617F変異を持つCHでは、睡眠および運動が、骨髄マクロファージと造血前駆細胞の間のIL-1βシグナル伝達を緩和することにより、同じ環境に存在する野生型ではなく変異型の造血前駆細胞を選択的に再プログラム化して、増殖抑制的かつ代謝的に健康な表現型へ向かわせることで、クローン増殖を低下させた。また睡眠や運動は、末梢血中のクローン動態とは独立に、血管内の変異型マクロファージを局所的に再プログラム化することにより、Jak2V617F、Tet2 LOFおよびTrp53 LOFによって駆動されるアテローム性動脈硬化を軽減したが、Dnmt3aR878Hによって駆動されるアテローム性動脈硬化は軽減しなかった。Jak2V617F大動脈マクロファージでは、隣接する野生型大動脈マクロファージとは異なり、中断のない睡眠がCLEC4E依存的なインフラマソーム活性化を低減させ、その結果、病変を縮小させた。一方、運動は青斑核のPAC1+ニューロンを活性化して末梢ノルアドレナリンのレベルを上昇させた。ノルアドレナリンはアドレナリン受容体β2（ADRβ2）を介してシグナルを伝達し、ADRβ2の発現は、同じ環境に存在する野生型大動脈マクロファージではなく、Jak2V617F大動脈マクロファージにおいて、運動によって維持され、それらの炎症性プログラム化およびアテローム性動脈硬化を選択的に抑制した。我々の知見は、健康的な生活習慣が、遺伝子特異的にCHを減少させ、変異型の造血前駆細胞とマクロファージを選択的に再プログラム化して心血管の健康を維持することを確立している。
