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遺伝学：61万9372人における循環血中代謝形質の遺伝的解析
Nature 655, 8124 doi: 10.1038/s41586-026-10532-5
遺伝的バリアントと複雑な形質の関連の解釈は、これらのバリアントがもたらす分子的帰結についての理解を深めることで改善できる。複雑疾患のゲノム規模関連解析（GWAS）では、100万人以上をプロファイリングすることが当たり前になっているが、分子形質の研究は遅れを取っている。今回我々は、エストニアバイオバンクと英国バイオバンクの最大61万9372人を対象として、249の循環血中代謝形質についてのGWASのメタ解析を行った。その結果、8398座位から、共通の遺伝子と経路に収斂する、ありふれた座位–形質関連および低頻度の座位–形質関連が8万8127件特定された。統計的ファインマッピング、系統的なフェノーム規模共局在、シス-メンデル無作為化を用いて、代謝形質と疾患転帰の間の推定される因果関係を調べた。その結果、観察研究ではこれまで、血漿中の分岐鎖アミノ酸（BCAA）が2型糖尿病と関連付けられてきたが、BCAA異化経路を標的としてBCAAレベルを低下させても、2型糖尿病のリスクが低下する可能性は低いことが予測された。我々は、大規模なサンプルサイズと高品質の遺伝型インピューテーションを利用して、高い信頼性でファインマッピングされたバリアントの19.4％は、マイナー対立遺伝子頻度が0.1～1％の範囲にあり、これらのバリアントでは、ミスセンスおよびスプライシングを変化させると予測されたバリアントが2倍に濃縮されていることが分かった。我々の結果は、低頻度バリアントを遺伝的関連解析に組み込むことの価値を明確に示している。
