創薬：胆汁酸関連肝疾患に対するファースト・イン・クラスのパルス性FXRアゴニスト
Nature 655, 8123 doi: 10.1038/s41586-026-10633-1
核内受容体は代謝の中心的な調節因子だが、受容体の連続的な活性化を強制する治療戦略は、有効性の低下や許容できない毒性を引き起こすことが多い。本論文で我々は、薬物動態を生理的なシグナル伝達サイクルに合わせる、第一原理に基づく薬剤設計戦略を報告する。我々は、ファルネソイドX受容体（FXR）の強力な非胆汁酸アゴニストであるリナフェキソル（linafexor）を開発した。リナフェキソルは、速やかな全身クリアランスを達成するよう設計されており、内因性の胆汁酸動態を反映するパルス性受容体活性化を可能にする。リナフェキソルは、代謝機能障害関連脂肪性肝炎、肝繊維症、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎の複数の前臨床モデルでロバストな有効性を示す。トランスクリプトーム解析では、長時間作用型のFXRアゴニストとは異なり、リナフェキソルは周期的なFXRシグナル伝達を維持し、受容体の下方調節を回避し、広範な転写調節異常を防ぐことが明らかになった。送達パターンを直接的に操作すると、化合物のアイデンティティーとは無関係に、FXRの持続的な活性化が重篤な毒性を引き起こすことが実証され、活性化時間が治療指数の決定要因であることが分かった。第1相臨床試験（ClinicalTrials.gov；NCT05082779）では、1日1回のリナフェキソル投与が一過的なFXR経路活性化を生じさせ、これは、（1）胆汁酸フィードバック調節の主要な内分泌メディエーターであるFGF19の誘導、（2）肝臓での胆汁酸合成を反映する中間体であるC4の抑制を特徴としており、治療関連有害事象は認められなかった。まとめるとこれらの知見から、パルス性FXR活性化は、作用機序に基づく臨床応用可能な戦略であることが明らかになり、リナフェキソルが、胆汁酸関連肝疾患に対するファースト・イン・クラスの治療薬となることが示された。
