構造生物学：ヒトRNA m⁵CメチルトランスフェラーゼNSUN2の基質選択性

RNA修飾が特定の位置に配置されることは、遺伝子発現の調節にとって重要である。5-メチルシトシン（m⁵C）は広く見られるエピトランスクリプトーム修飾の1つであり、NSUN2は、さまざまなタイプのRNAのm⁵Cメチル化を担う重要な酵素である。このNSUN2の調節不全は、がんや神経疾患をはじめとする数多くの疾患と関係している。しかし、NSUN2が多用途性であることが、生物学および疾患におけるNSUN2の基質特異性や分子的役割の解明を難しくしている。今回我々は、NSUN2が触媒サイクルの別々の段階でRNA基質と相互作用し、シチジンを修飾する仕組みを示す。さらに、tRNAの複数の位置で、NSUN2の活性を促進するRNA構造の役割を示す。我々は、m⁵C修飾部位を取り囲むRNA二本鎖が、メチル化のために不可欠な認識要素であることを突き止め、これを利用することで、NSUN2に基質として選ばれる性質を捉えた最小化基質（二重ステム構造で、第一ステムの5′末端にCNNRRモチーフを持つ）を導き出すことができた。NSUN2の基質特異的な酵素活性の基盤となる機構についての洞察から、NSUN2に依存したメチル化を理解し、治療標的にするための機会が得られた。まとめるとこれらの知見は、基質特異性の定義とRNA修飾酵素の調節において、RNAの構造と配列が担う役割を浮き彫りにしている。

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