がん：静脈内抗PD1療法と腫瘍内抗CTLA4療法併用の安全性と有効性
Nature 655, 8121 doi: 10.1038/s41586-026-10341-w
抗PD1を抗CTLA4と併用して静脈内投与すると、がん患者に持続的な腫瘍応答をもたらすが、重篤な治療関連有害事象の原因にもなる。より低用量でありながら局所濃度を高くできる腫瘍内投与は、全身的な曝露と毒性を最小限にしつつ、抗腫瘍効果を高める可能性がある。今回我々は、未治療の転移性黒色腫患者61人を対象とした、無作為化多施設第1b相NIVIPIT試験について報告する（ClinicalTrials.gov：NCT02857569）。この試験で患者は、静脈内ニボルマブ（抗PD1、1 mg kg −1）に、腫瘍内イピリムマブ（抗CTLA4、0.3 mg kg−1）または静脈内イピリムマブ（3 mg kg−1）を併用する群へ2:1で無作為に割り付けられた。主要評価項目は達成され、6カ月時点のグレード3または4の治療関連有害事象の発生率は、腫瘍内投与群で静脈内投与群より有意に低く（22.6％対57.1％）、抗PD1単剤療法と同等であった。固形がんの治療効果判定基準（RECIST）による最良客観的奏効率は、抗CTLA4を投与した病変で65.7％、投与していない病変で50％に達し、抗CTLA4への腫瘍内曝露と有効性の間の関係が確認された。ベースライン時の腫瘍免疫プロファイリングにより、腫瘍促進性の活性化制御性T（Treg）細胞とM2マクロファージは、抗CTLA4の投与経路にかかわらず、持続的な臨床効果を予測することが明らかになった。腫瘍内の活性化Treg細胞の減少は、持続的な臨床効果の見られた患者でのみ起こり、これらの患者では腫瘍内Fcγ受容体（FcγR）発現も高かった。今回の結果は、少数転移がん、および早期がんにおける腫瘍内抗CTLA4戦略に論理的根拠を与え、腫瘍内の活性化Treg細胞とFcγR+ M2マクロファージの数が多いことが、抗CTLA4と抗PD1の併用療法の有効性に必要な前提条件であることを示している。
