神経回路：マウスにおいて次世代減量薬が阻害する脳報酬回路

グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬（GLP1RA）は、体重を効果的に減少させ、代謝転帰を改善するが、確立されたペプチドベースの治療は注射が必要で、製造が複雑である。小分子GLP1RAは経口バイオアベイラビリティーとスケーラブルな製造が期待されるが、ヒト受容体と齧歯類受容体への結合には選択性があるため、機構の研究に限界がある。今回我々は、ヒト化GLP1Rマウスモデルを開発し、小分子GLP1RAが摂食行動にどのように影響するかを調べた。その結果、これらの化合物は、並列の神経回路を介して恒常的摂食と快楽的摂食の両方を調節することが明らかになった。GLP1RAは、代謝恒常性を制御する視床下部や後脳のカノニカルなネットワークに関与するだけでなく、扁桃体中心核でGlp1r発現ニューロンの個別の集団を動員し、これが側坐核におけるドーパミン放出を減少させることで、嗜好性食物の摂取を選択的に抑制する。これらの扁桃体中心核ニューロンを刺激すると快楽的摂食が抑制される一方、この細胞集団におけるGLP1Rを標的とした欠失は、報酬が駆動する摂取に対してGLP1RAによる食欲減退効力を特異的に低下させた。これらの知見は、小分子GLP1RAが報酬処理を調節する神経回路を特定したもので、これは物質使用障害や過食症の治療に関わってくる。

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