遺伝学：RNU4-2の飽和編集により明確な顕性遺伝性疾患と潜性遺伝性疾患が明らかになる

最近、RNU4-2の中央部にある18ヌクレオチドの領域のde novoバリアントが、ReNU症候群という、世界中で数万人が罹患していると予測される症候性神経発達障害を引き起こすことが示された。RNU4-2は、非タンパク質コード遺伝子で、主要スプライソソームのU4核内低分子RNA構成要素へと転写される。ReNU症候群のバリアントは、スプライソソーム機能を破壊し、5′スプライス部位の選択を変化させる。今回我々は、遺伝子全体にわたるバリアントの機能的および臨床的な影響を特定するために、RNU4-2の飽和ゲノム編集（SGE）を行った。得られたSGE機能スコアは、細胞の適応度に及ぼすバリアントの影響から算出されていて、ReNU症候群のバリアントを集団で観察されるバリアントと区別し、in silicoのバリアント効果予測よりも顕著に優れている。我々は、これらのデータを用いて、ReNU症候群に極めて重要な領域を単一ヌクレオチド分解能で再定義し、臨床的意義不明のバリアントについて病原性を解明し、SGE機能スコアが表現型の重症度および観察されたスプライシング異常の程度によってバリアントを明確に区別することを示す。さらに我々は、他のスプライソソーム構成要素との相互作用に不可欠なRNU4-2の領域において、機能に影響を及ぼすバリアントを特定した。これらのバリアントは、ReNU症候群とは異なる新たな劣性（潜性）遺伝性の神経発達障害を引き起こすことが分かった。総合的にこの研究は、RNU4-2全体にわたるバリアント機能の全体像を明らかにし、診断と治療法開発の両方に対する重要な手掛かりをもたらす。

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