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生化学：熱産生と石灰化においてグリセロールが駆動するTNAP活性化
Nature 654, 8117 doi: 10.1038/s41586-026-10396-9
組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNAP）は、ピロリン酸を加水分解することで骨格の石灰化を促進しており、ホスホクレアチンの加水分解を伴う無益クレアチン回路を介した、脱共役タンパク質1（UCP1）非依存性の脂肪細胞熱産生と関連付けられている。TNAPの幅広い生理的役割にもかかわらず、その活性の内因性調節因子は明らかにされていない。さらに、UCP1非依存性の熱産生の活性化機構も解明されていない。今回我々は、グリセロールがTNAPのアロステリック活性化因子であることを明らかにする。グリセロールは、TNAP活性部位から離れた表面ポケットに結合し、TNAP活性を高める。我々は、このポケットをグリセロールポケットと命名した。我々は、生物物理学的手法、構造的手法、生体エネルギー的手法、生理学的手法を用いて、TNAPが駆動する熱産生にはグリセロールポケットが必要であることを示す。この機構を通じて、TNAPは無益クレアチン回路を活性化し、UCP1を生理的に補完するよう機能する。グリセロールポケットは同様に、骨芽細胞によって調節される最適な石灰化にも必要である。グリセロールポケットに生じるヒトのミスセンスバリアントは、in vitroでTNAP依存的な石灰化を低下させ、アルカリホスファターゼ活性と骨密度の低下と関連していることから、その破壊が骨格の生理学的性質を損なうという遺伝学的証拠を示している。
