細胞生物学：鋳型が引き起こすSCFFBXO42の足場形成がPP2A分解を調節する
Nature 654, 8117 doi: 10.1038/s41586-026-10368-z
プロテインホスファターゼ2A（PP2A）はセリン/スレオニンホスファターゼで、細胞分裂や細胞の増殖を含むほぼ全ての細胞過程でリン酸化を調節している。PP2Aは、触媒サブユニット（PP2Ac）、足場サブユニット（PP2Aa）、可変性のB調節サブユニットからなるヘテロ三量体性のホロ酵素複合体を形成する。B調節サブユニットは、酵素の基質特異性を正確に制御し、リン酸化タンパク質が無差別に脱リン酸化されるのを防いでいる。しかし、複合体を形成していない触媒サブユニットの活性を制御する仕組みは、他に比べてよく分かっていない。今回我々は、FBXO42（F-box other protein 42、別名JFK、以下SCFFBXO42とする）を含むE3リガーゼSKP1–CUL1–F-box（SCF）複合体が、コイルドコイルタンパク質CCDC6と複合体形成したホロ酵素を含まないPP2Acを分解して、がん細胞の適応度を維持することを明らかにする。FBXO42–CCDC6–PP2Ac会合体のクライオ電子顕微鏡構造から、擬対称構造が明らかになり、その中ではCCDC6が中央の二量体鋳型を形成して複数個のPP2Acを引き寄せてFBXO42の基質を作っていた。このCCDC6–PP2Acヘテロ二量体の四次構造と、PP2Acの翻訳後にメチル化されたその尾部の両方を、FBXO42が認識してユビキチン化する。CCDC6によって促進されるこの多価構造によって、複数の分解複合体が1つのコイルドコイルタンパク質に沿って集合できるようになり、遊離のホスファターゼの代謝回転と触媒活性の下方制御にさらに結び付く。まとめるとこれらの知見から、ユビキチン–プロテアソーム系を介してPP2Aを制御する機構が明らかになり、cullin–RINGリガーゼ–基質間の相互作用のパラダイムが明確になった。
