がん：腫瘍胎児性可塑性の出現は初期大腸がんの至る所で見られる

転移巣の形成は従来、大腸がん進化の後期段階に起こる事象だと考えられてきた。しかし、転移能を獲得する時空間的なパターン形成については、依然としてほとんど分かっていない。今回我々は、転移に関連した腫瘍胎児性細胞状態が、浸潤先端の形成と同時に、大腸がん最初期段階に既に出現していることを示す。しかし、それらは転移に必須であるものの、初期の非転移性がんの至る所に検出されることから、免疫回避のような別のボトルネックの存在を明確に示している。腫瘍胎児性細胞が最初にどのように出現するかを理解するために、我々は個々の初期段階の大腸がん内で起こる一連の腫瘍進行段階を反映した多領域オルガノイドモデルを作製した。全ゲノム塩基配列解読と増殖因子依存性アッセイにより、腫瘍細胞に固有の獲得形質が除外された。対照的に、悪性形質転換する前と後の腫瘍微小環境の単一細胞空間アトラスからは、正常組織構造に類似した繊維芽細胞サブタイプの典型的なパターン形成が明らかになり、その結果、領域ごとに異なる微小環境が生じた。粘膜下組織への悪性増殖の開始時、最初に現れたがん関連繊維芽細胞は、粘膜下組織の栄養細胞に非常によく似ており、浸潤先端で腫瘍胎児性細胞状態と共局在した。機能的には、繊維芽細胞とオルガノイドの共培養によって、これらの栄養細胞様がん関連繊維芽細胞は、腫瘍胎児性状態への可塑的な移行を誘導することが確認された。従って、悪性形質転換直後の腫瘍と粘膜下繊維芽細胞との相互作用が、大腸がんの進行の際に、腫瘍胎児性可塑性が最初に生じるタイミングと位置を決定している。

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