がん：がんにおけるNMDARの異所的発現は生殖細胞系列がコードする自己免疫を顕在化させる
Nature 653, 8116 doi: 10.1038/s41586-026-10278-0
自己免疫と抗がん免疫は、生物学的に同一線上に位置しているが、それらの関連性についてはよく分かっていない。傍腫瘍性神経症候群であるANRE（抗NMDA受容体〔NMDAR〕脳炎）はその結び付きを示す実例であり、腫瘍内でのNMDARの発現は抗NMDAR抗体の産生と相関している。今回我々は、ヒトトリプルネガティブ乳がん（TNBC）において、NMDARサブユニットであるGluN1とGluN2Bの異所性発現を検証し、GluN1–GluN2B NMDARの発現を誘導可能な同所性TNBC腫瘍モデルを構築した。TNBCでのNMDARの発現は、B細胞の動員とその親和性成熟の誘導に十分であることが明らかになり、これは統合的な適応免疫応答と一致する。派生した腫瘍内B細胞系統の再構築とクライオ電子顕微鏡構造解析により、親和性成熟を経た高頻度変異とクラススイッチを起こした抗体は、既存の生殖細胞系列構成の低親和性抗NMDAR抗体から生じることが分かった。これらの成熟抗体は、それぞれ特異的エピトープを標的とし、アミノ末端ドメインの構造変化を誘導することにより、NMDARの機能の抑制または増強を引き起こすことが実証された。健康な雌マウスにNMDAR機能増強抗体を受動移入すると、自律神経失調が引き起こされるとともにてんかん発作の閾値が低下し、ANREの主要な診断基準が再現された。我々はさらに、TNBC患者で腫瘍内NMDAR発現と抗NMDAR抗体価の間に相関性があることを明らかにした。以上より、本研究は、腫瘍内でのNMDAR発現、抗体成熟、自己免疫発症の間の直接的なつながりを示すものである。これらの知見は、生殖細胞系列にコードされた抗NMDAR抗体が免疫監視に関与する一方、成熟過程を経ることで自己免疫疾患を引き起こす可能性もあることを示唆しており、がん免疫と神経毒性の間の機構的トレードオフを示している。
