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肥満：GLP1受容体作動薬による体重減少と副作用の遺伝的予測因子
Nature 653, 8115 doi: 10.1038/s41586-026-10330-z
セマグルチドやチルゼパチドを含む、グルカゴン様ペプチド1（GLP1）受容体作動薬の開発は、過体重と肥満の臨床管理を一変させた。しかし、体重減少効果と副作用の発生率の両方において、大きな個体間変動が存在する。今回我々は、この変動の遺伝的基盤を調べるために、GLP1受容体作動薬療法を受けた2万7885人を対象に、自己申告による体重減少と治療に関連する副作用について、ゲノム規模関連解析を行った。我々は、GLP1Rのミスセンスバリアントが、GLP1薬の有効性の高さと有意に関連していて（P = 2.9 × 10−10）、効果対立遺伝子1コピー当たり、追加で−0.76 kgの体重減少が期待されることを突き止めた。さらに我々は、GLP1RとGIPRの両方の多様性がGLP1薬に関連する悪心・嘔吐と関連することを特定したが、GIPRとの関連はチルゼパチド使用者に限定されていた。我々はこれらの知見を、GLP1薬応答のより広範なモデルに組み込み、有効性と副作用リスクによって患者を層別化できることを実証した。これらの知見は、薬剤標的遺伝子の多様性が応答の個人差に寄与するという直接的な遺伝的証拠を提供し、肥満治療における精密医療手法の基盤を築くものである。
