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分子生物学：免疫を回避するDNAドナーとリコンビナーゼがキロ塩基規模の書き込みをライセンスする
Nature 653, 8114 doi: 10.1038/s41586-026-10241-z
リコンビナーゼを用いて哺乳類ゲノムにキロ塩基規模のDNA塩基配列を挿入するゲノム編集技術は、通常、大きな二本鎖DNA（dsDNA）ドナーを必要とする。しかし、dsDNA分子は、問題となる毒性を伴う自然免疫応答を引き起こし、このため、組み込み効率が制限され、一般的にその適用の可能性がex vivoあるいは免疫不全の状況に限られる。今回我々は、組み込み型原核生物ウイルスと転位性遺伝因子の機構を利用し、リコンビナーゼが、リコンビナーゼ認識塩基配列を再構成する部分二重鎖領域を最適に備えた、免疫回避性の環状一本鎖DNA分子と適合することを実証する。我々がINSTALL（integration through nucleus-synthesized template addition of large lengths）と名付けたこの手法は、さまざまなタンパク質およびRNA誘導型のリコンビナーゼと適合し、ヒトゲノムへのキロ塩基規模の高い忠実度での書き込みを可能にする。INSTALLは、ヒト初代細胞およびマウスにおける自然免疫応答を最小限にし、これによってリコンビナーゼを介した組み込み効率が向上し、また、脂質ナノ粒子で送達されるdsDNA分子と比較して、忍容性が大幅に高まり、用量範囲が拡大されることで、in vivoでの非ウイルス性の全身的なDNA送達を支える。まとめるとINSTALLは、免疫ステルス性の核酸とリコンビナーゼを相乗的に作用させることにより、DNA送達と組み込み方法の根本的な課題を克服し、ウイルスベクターを用いないキロ塩基規模の組み込み戦略を可能にする。
