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生化学：DICER切断の忠実性は5′末端の結合ポケットによって制御されている
Nature 653, 8114 doi: 10.1038/s41586-026-10211-5
RNA干渉（RNAi）は、RNA前駆体を小さな調節性RNAへとプロセシングする重要な酵素の1つであるDICERに依存している。DICERは、RNAの長さを5′末端から測定するという5′末端計数則に従って、RNA前駆体を切断する。これまでの研究で、単一の5′末端結合ポケットがグアノシン（5′-G）を忌避すると、それが切断の不正確さにつながるという説が提案されている。今回我々は、5′-Gが多くの基質に対して正確な切断を促進することを示す。大規模並列切断アッセイとクライオ電子顕微鏡法を用いることにより、DICERにはグアノシン優先性（G-favoured）の結合ポケットがあり、これは以前に報告されたウリジン優先性（U-favoured）結合ポケットとは異なることが明らかになった。これらのポケットは合わさって、21ヌクレオチドおよび22ヌクレオチド切断装置の配置に影響を及ぼし、後生動物のDICERにおける小分子RNAのバイオジェネシス機構を拡張する。我々はまた、5′末端結合とRNAモチーフ認識との不一致が引き金となってRNAのコンホメーションが調整され、正しい切断部位の選択が維持されることも見いだした。さらに、二本鎖RNA結合ドメイン（dsRBD）とPAZドメインのコンホメーションの調整が助けとなって、正確な二本鎖切断が起こるように基質が触媒中心へと配置される。これらの知見によって、DICERの切断機構が、2つの5′末端結合ポケット、RNAモチーフの影響およびドメインの動きを統合していることが明らかになり、マイクロRNAのバイオジェネシスに関する理解が深まった。
