がん：初期の繊維化ニッチは腫瘍許容性の微小環境を確立する

病理学的な形質転換は、非常に重要だがほとんど明らかにされていない時間枠であり、この期間に、変異した上皮幹細胞が能動的に微小環境を構築し、それが腫瘍イニシエーションを可能にする。本研究で我々は、単一細胞解析、空間解析、機能解析を統合し、肺における発がん遺伝子の活性化後にこの転換をライセンシングする、最初期の多細胞事象を明らかにした。Kras^G12D変異を持つ2型肺胞細胞は、再生に類似した状態を速やかに獲得して、それがシグナル伝達ハブとして機能することで、ストローマと免疫の協調的な再プログラム化を調整しながら、上皮の可塑性を亢進する。変異型上皮細胞はアンフィレグリンの分泌を通じて、近傍の繊維芽細胞のEGFRシグナル伝達を活性化し、繊維化を伴う損傷様プログラムを誘導する。再プログラム化された繊維芽細胞は続いて、肺胞マクロファージを増殖・再プログラム化させ、炎症性シグナル伝達を増幅して上皮可塑性を強化する。こうした相互作用は、悪性腫瘍の増殖に先立って腫瘍許容性ニッチを生み出す、自立型の上皮–ストローマ–免疫回路を構築する。アンフィレグリン–EGFR軸を阻害すると、初期のニッチ形成が妨げられ、腫瘍イニシエーションが抑制された。このプログラムがKras^G12D誘導性ヒト肺胞オルガノイドや初期段階の肺腺がん組織において保存されていることは、上皮と微小環境間のコミュニケーションが治療標的となり得る脆弱性であることを明らかにしており、ニッチ形成の阻止が治療抵抗性疾患への進行を防ぐことができる可能性を示唆している。

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