がん：優勢クローンは発生期のエピゲノム状態を利用して上衣腫を駆動する
Nature 652, 8111 doi: 10.1038/s41586-026-10270-8
ZFTA–RELAは小児のテント上上衣腫（EPN）で最も頻繁に見られる遺伝的変化であり、マウスでは腫瘍を発生させるのに十分である。その発がん性にもかかわらず、ZFTA–RELA（ZR）が観察されるのはほぼ小児期EPNにおいてのみであり、腫瘍は中枢神経系の脳のテントという特定の場所に位置している。我々は、脳の発達中に接近可能な特定のクロマチンモジュールが、特定の細胞系譜プログラムをZRによる直接的な形質転換リスクにさらすと考えた。この仮説を検討するために、今回我々はsnMultiome（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin and RNA）塩基配列解読を用いて、発生中のマウス前脳と、マウスおよびヒトのZRが駆動するEPNを比較した。その結果、一過性の前駆細胞に存在していて、PLAG/Lファミリー転写因子によって調節される特定の発生期細胞系譜プログラムが、腫瘍への形質転換リスクを持つことが実証された。ZR、またはPLAG/Lファミリーのモチーフを標的とする他の融合がんタンパク質がこのクロマチンネットワークに結合すると、発がん性座位における持続的なクロマチンアクセシビリティーとがん遺伝子の発現につながった。マウスおよびヒトのZR EPNの種横断的解析から、不完全な神経およびグリアの分化を示す大きな細胞タイプ不均一性が明らかになり、細胞周期を繰り返す前駆細胞様細胞あるいは放射状グリア様細胞が少数存在していて、推定される腫瘍細胞階層性を確立していることが分かった。in vivo細胞系譜追跡研究からは、腫瘍増殖を積極的に支配し、全体的なEPN細胞階層性が確立する、腫瘍クローンが特定された。これらの知見は、融合がんタンパク質が駆動する形質転換に重要な発生期エピゲノム状態を特定し、これらの状態が腫瘍の進行を形作り続ける仕組みを示している。
