構造生物学：GPCRによるGタンパク質の認識と活性化の動的基盤
Nature 652, 8110 doi: 10.1038/s41586-026-10228-w
Gタンパク質共役受容体（GPCR）のシグナル伝達はヘテロ三量体であるGタンパク質を介して起こり、その選択的な活性化はそれぞれ異なる細胞応答につながる。これまでに200を超えるGPCR–Gタンパク質複合体の構造が決定されてきたが、これらの静的スナップショットから得られるGタンパク質の会合・解離の動態に関する知見は限られている。今回我々は、最小限の改変を加えたGoおよびGqが結合したヒト由来ニューロテンシン受容体1型（NTSR1）のクライオ電子顕微鏡構造を決定し、受容体の細胞内表面が各Gタンパク質サブタイプを受け入れるためにどのように動的に構造変化するのかを示す。さらに、NTSR1–Gi複合体の時間分解クライオ電子顕微鏡解析により、GDP/GTP結合に伴うGタンパク質の解離過程を可視化した。20個以上の中間状態構造から得られた示唆を、変異導入および計算解析によって補完することで、4つの重要な機構的特徴が特定された。第一に、GDP/GTPは、カノニカルおよび非カノニカルな活性コンホメーションを示す複合体の両方から、それぞれ異なる反応速度論論でGiの遊離を引き起こすことが分かった。第二に、NTSR1は共通の細胞内構造変化を利用して、異なるGタンパク質サブタイプの認識と、単一サブタイプの活性化の促進の両方を行っていることが判明した。第三に、GαのGβγからの分離には、GαスイッチI–IIIの段階的な構造リモデリングが関与することが分かった。最後に、GiはGsとは異なる経路で受容体から解離すること、さらにGiはカノニカルおよび非カノニカルなNTSR1–Gi複合体から、それぞれ異なる機構で受容体から解離することが分かった。これらの知見は、GPCRシグナル伝達の動態を理解し、シグナル標的型治療法の開発を導くための包括的枠組みを提供する。
