代謝疾患：RYKは代謝機能障害関連脂肪性肝炎を促進するGPNMB受容体である
Nature 652, 8110 doi: 10.1038/s41586-026-10160-z
代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）の有病率は世界的に上昇しているが、効果的な治療法はいまだ限られている。本研究で我々は、MASHにおいて最も発現が上昇している遺伝子の1つであるGpnmb（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B）を、全身性あるいは肝細胞特異的に除去すると、マウスが食餌誘導性MASHから保護されることを見いだした。重要なことに、MASHの進行は、全長GPNMBではなく、分泌型GPNMBのエクトドメイン（G-ECD）によって特異的に駆動されていた。ヒト患者では、血清のG-ECDレベルがMASHの重症度と強い正の相関を示した。我々は、細胞表面に提示されている膜貫通タンパク質ライブラリーを用いた偏りのないスクリーニングを用い、G-ECDの機能的受容体としてRYK（related to receptor tyrosine kinase）を特定した。肝細胞特異的なRykの除去は、マウスをMASHから保護し、G-ECDの病原性効果を消失させた。機構的には、G-ECDがRYKに結合することでERK1/2シグナル伝達が活性化され、その結果、肝臓での脂質取り込みと脂質合成を促進するPPARγ-CD36経路とSREBP1C経路の転写が活性化される。ワクチン接種や短鎖ヘアピンRNA、中和抗体、N-アセチルガラクトサミン修飾小分子干渉RNAなど、GPNMB–RYK軸を標的とする複数の治療戦略は、前臨床モデルにおいてMASHを効果的に予防・治療した。我々の知見は、GPNMB–RYK軸が、病原性の新たなリガンド–受容体経路であり、MASHに対する有望な治療標的であることを明らかにするものである。
