がん：がん細胞で染色体外DNAの保持を促す遺伝的エレメント
Nature 649, 8095 doi: 10.1038/s41586-025-09764-8
染色体外DNA（ecDNA）は、がんで広く見られる、壊滅的ながん遺伝子増幅の一形態である。メガ塩基サイズの環状ecDNAはセントロメアを持たず、細胞分裂時に確率論的に分配され、多世代にわたって存続する。ecDNAが有糸分裂染色体にヒッチハイクして娘細胞核に運ばれることが初めて観察されてから40年以上になるが、この過程の根底にある機構については不明である。今回我々は、エピソームを有糸分裂染色体につなぎ止め、娘細胞へのecDNA伝達を増やす、ヒトゲノムエレメントのファミリー（保持エレメントと命名）を特定した。我々が開発したゲノムスケールアッセイであるRetain-seqを用いて、異種エピソームに世代を超えた持続性を付与する、ヒトの数千の保持エレメントを明らかにした。保持エレメントは、CpGに富む遺伝子プロモーターの選択的なセットで構成されており、加算的に働く。生細胞画像化と染色体コンホメーション捕捉法から、転写因子とクロマチンタンパク質によって有糸分裂時にブックマークされる領域で、保持エレメントが有糸分裂染色体と物理的に相互作用することが分かった。この活性は、分子間で、プロモーターとエンハンサー間の相互作用を再現する。ヒトのがんでは、複数の保持エレメントが個々のecDNA上のがん遺伝子と共増幅され、そのサイズと構造を形作る。CpGに富む保持エレメントは、局所的に低メチル化されている。シトシンメチル化を標的とすると、保持活性を消失させてecDNAの喪失につながることから、メチル化感受性の相互作用がエピソームDNAの保持を調節していることが示唆される。これらの結果は、DNAエレメントと有糸分裂中のecDNA保持の調節論理を明らかにしている。保持エレメントの増幅は、がん細胞の世代を超えて発がん性ecDNAの維持を促し、ヒトゲノムに固有のエピソーム不死性の原理を示している。
