タンパク質設計：触媒モチーフを足場とする計算酵素設計

酵素は、それらが持つ優れた選択性や効率、また穏やかな反応条件により、工業や医薬における生体触媒として幅広く使われている。カスタム設計された酵素は、天然の反応を超える応用例が広く考えられるテーラーメイド生体触媒を作り出せる可能性がある。しかし現在の設計法では､非常に多くの設計について検証が必要であり、ほとんどの場合、得られるde novo酵素は触媒活性が低い。結果として、新規な酵素を工業的に使用可能にするためには、費用のかかる実験による最適化とハイスループットスクリーニングが必要となる。今回我々は、de novoタンパク質中で触媒配列の足場を設けるための、機械学習と原子論的モデル化戦略のハイブリッドであるRiff-Diff（rotamer inverted fragment finder–diffusion）について報告する。我々は、機構的に異なる2つの化学変換反応（逆アルドール反応と森田・ベイリス・ヒルマン反応）を行う酵素を設計することによって、Riff-Diffの汎用性を明らかにした。この2つの両方で、in vitro進化により最適化された酵素に匹敵する活性と、優れた立体選択性を共に示す触媒が作製可能なことが示された。設計のうちの6個の高分解能構造から、活性部位の設計精度が原子レベルに近いことが明らかになった。この設計戦略は、原理的には、触媒的に有効なアミノ酸配列ならばどんなものにも適用できる。これらの知見により、合成におけるde novoタンパク質触媒の実践的な適応性の基盤が確立され、タンパク質設計と酵素触媒の基本的な原理が記述された。

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