ウイルス学：複数のLDLRファミリーメンバーが黄熱ウイルスの侵入受容体として作用する
Nature 649, 8095 doi: 10.1038/s41586-025-09689-2
オルソフラビウイルスの原型である黄熱ウイルス（YFV）の感染は、ヒトで発熱症候群を引き起こし、肝不全、出血、死へと進行する可能性がある。数十年にわたる研究にもかかわらず、YFVの侵入受容体はまだ明らかにされていない。今回我々は、表面タンパク質を標的としたCRISPR–Cas9スクリーニングを用いて、YFVの侵入受容体の候補として、低密度リポタンパク質受容体（LDLR）ファミリーのメンバーであるLRP4を特定した。LRP4を遺伝的に除去すると、細胞のYFV感染が障害され、逆にLRP4の補充や異所的発現を行うと感染が増加した。YFV抗原複合体に属する関連ウイルスも、LRP4依存的な感染を示した。LRP4はLDLRタイプA（LA）ドメインをYFVのエンベロープタンパク質のドメインIIIへ結合させることによって、YFVの細胞内へ侵入を促進させる。可溶性LRP4–Fcデコイ受容体は細胞培養でYFV感染を中和し、in vivoでウイルス量を減少させた。LRP4欠損細胞で残存するYFV感染が観察されたことから、我々は、他のLDLRファミリーメンバーがYFVの侵入を促進させるかどうかを評価した。この手法によって、細胞培養におけるYFV感染のさらなる受容体として、LRP1とVLDLRが特定された。LRP1–Fc、LRP4–Fc、VLDLR–FcのデコイはYFVチャレンジからマウスを防御し、LRP1–Fcのデコイは、ヒト肝細胞を移植したマウスにおいて、YFV感染や肝臓の病態を抑制した。また、初代培養ヒト肝細胞でのLRP1の遺伝子欠損でも、YFV感染が減少した。我々の知見は、複数のLDLRファミリーメンバーがYFVの侵入、感染、病原性に役割を果たしていることを明らかにしており、このことは複数の新興のオルソフラビウイルスに関する受容体使用や対策の開発に影響を与える。
