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生物学的手法：染色体不安定性の起源が画像化とゲノミクスの組み合わせによって明らかに
Nature 648, 8093 doi: 10.1038/s41586-025-09632-5
体細胞の染色体不安定性は、がん進化の過程で広範な構造的および数的な染色体異常（CA）を引き起こす。CAは有糸分裂エラーに結び付けられていて、その結果、核異型が出現するが、ヒト細胞で自然に起こるCA形成の基盤となる過程や発生率は十分に調べられていない。今回我々は、微小核を持つ細胞の生細胞画像化、オンザフライ機械学習、単一細胞ゲノミクスを統合して、CA形成を系統的に調べる自律運用プラットフォームである、MAGIC（machine-learning-assisted genomics and imaging convergence）を報告する。我々は、MAGICをほぼ二倍体の非形質転換細胞系に適用し、連続する複数の細胞周期にわたってde novoのCAを追跡した結果、開始事象として、二動原体染色体が共通の役割を果たしていることが明らかになった。我々は、ベースラインのCA変異率を決定し、この変異率はTP53欠損細胞では約2倍であることが明らかになり、また、染色体の喪失の方が獲得よりも高頻度で生じることが観察された。染色体腕に沿ってDNA二本鎖切断を標的として誘導すると、性質の異なるCA過程が引き起こされ、安定な同腕染色体、2の倍数での同腕無動原体断片の協調的な分離と増幅に加え、染色体切断の位置に依存したCAの複雑な結果が明らかになった。我々のデータは、de novoのCAスペクトルが、選択を経た後の体細胞変異全体像とは異なることを示している。MAGICによって可能になった今回の実験は、DNA再編成過程の解明を前進させ、これによって、染色体不安定性の根本的な決定要因の理解が深まる。
