構造生物学：NMDA受容体でのコンダクタンス制御と神経ステロイド結合の機序
Nature 648, 8092 doi: 10.1038/s41586-025-09695-4
イオンチャネルの活性は、開口確率と単一チャネルコンダクタンスの組み合わせによって決まる。多くのイオンチャネルが、シグナル強度を調節する複数のサブコンダクタンス状態を示すことは知られているが、コンダクタンスレベルを制御する構造機構は十分に解明されていない。本研究で我々は、ヘテロ四量体神経系チャネルGluN1a–GluN2B受容体型N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）において、コンダクタンスレベルが孔形成膜貫通ヘリックスの曲がり方によって制御されることを明らかにした。単粒子クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）解析により、内在性神経ステロイドで、合成の陽性アロステリック化合物（PAM）である24S-ヒドロキシコレステロール（24S-HC）がGluN2Bサブユニットの膜近傍ポケットに結合し、GluN1a M3ヘリックスとGluN2B M3′ヘリックスの双方が湾曲して孔が大きく開いた完全開口状態を安定化させることが分かった。これに対して、PAMであるEU1622-240は、同じGluN2Bポケットに加え、GluN1aにある別の膜直下ポケットにも結合して、GluN2B M3′ヘリックスのみが湾曲したサブ開口状態を安定化させる。これらのゲート開口サイズの変化と一致して、単一チャネルレコーディングでは、24S-HC存在下で高コンダクタンス開口が優勢となり、EU1622-240存在下ではサブコンダクタンス状態が主に観察された。また、別のクラスの神経ステロイドである硫酸プレグネノロンも同じGluN2Bの膜近傍ポケットに結合するが、24S-HCと異なり2分子が同時に結合し、神経ステロイドの認識パターンの多様性が示された。本研究により、NMDARでは膜近傍のポケットがコンダクタンスレベルを調節する重要な構造ハブであることが明らかになった。
